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近日，奥克兰大学、阿姆斯特丹大学医学中心和剑桥大学医院的研究人员利用CRISPR-Cas9疗法成功治疗了十多名患者。

遗传性血管性水肿是一种罕见的遗传疾病，会导致皮肤和黏膜反复发生水肿。这种疾病会影响日常生活，影响呼吸道，甚至致命。据估计，全球每5万人中就有一人患有遗传性血管性水肿，但由于疾病很罕见，往往得不到正确诊断。

近日，奥克兰大学、阿姆斯特丹大学医学中心和剑桥大学医院的研究人员利用CRISPR-Cas9疗法成功治疗了十多名患者。这项1期试验的结果于2024年2月1日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

主要研究者、奥克兰大学医学系的名誉副教授Hilary Longhurst博士称：“单剂量疗法似乎可以永久治愈遗传性血管性水肿患者的致残症状。当然，CRISPR-Cas9疗法在治疗其他遗传疾病方面也有巨大的发展潜力。”

这种名为NTLA-2002的试验性疗法利用体内CRISPR-Cas9技术来靶向KLKB1基因，这个基因负责产生血浆激肽释放酶原。通过基因敲除，NTLA-2002疗法可以降低血浆中激肽释放酶的水平，从而有效预防血管性水肿（肿胀）发作。

在第一阶段的研究中，三名患者接受了25 mg的NTLA-2002，四名患者接受了50 mg，另三名患者接受了75 mg。在所有剂量水平上，单次输注没有引起严重或持久的副作用。

研究人员发现，血浆中激肽释放酶蛋白的水平呈剂量依赖性下降，75 mg组的降幅为95%。从基线到最后一次随访，所有患者的血管性水肿发作次数平均减少了95%。

这项研究中的患者将继续接受15年的随访，以便评估NTLA-2002疗法的长期安全性和有效性。一项规模更大的双盲、安慰剂对照2期试验正在进行中，3期试验计划于2024年下半年启动。

阿姆斯特丹大学医学中心的Danny Cohn博士表示，对于这类患者来说，这些充满希望的结果是向前迈出了一大步。“我们从未像现在这样接近最终治疗目标，即让遗传性血管性水肿患者的生活恢复正常并完全控制病情，”他说。

剑桥大学医院的Padmalal Gurugama博士称，基因编辑疗法有望显著改善患者的生活。“遗传性血管性水肿会导致患者严重肿胀和剧烈疼痛，不仅会危及生命，还会限制正常活动，如上班或上学，”他说。“由于经常被误诊，许多患者接受了不必要的治疗和手术。”

这项研究由美国公司Intellia Therapeutics资助。它之所以选择在新西兰开展这项研究，因为在当时，也就是2021年末，新西兰的COVID-19病例相对于其他国家比较少。

到目前为止，唯一获得批准的CRISPR疗法CASGEVY可用于治疗镰状细胞病和β地中海贫血。不过，CASGEVY是一种体外CRISPR疗法，即从患者体内提取细胞，在体外进行编辑，然后再进行回输；而NTLA-2002则是一种体内CRISPR疗法，即直接在体内进行靶向基因编辑。

参考文献

CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing of KLKB1 for Hereditary Angioedema